PCSK9与胆固醇

2017-03-21 19:28:50

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PCSK9主要在肝细胞表达,负责调控肝细胞表面LDL受体的数量。在有PCSK9的情况下,一旦PCSK9与LDL受体结合后,这个受体在参与LDL-C降解的循环中,就会连自己也被转运进溶酶体被降解掉。

2003年2月,来自加拿大蒙特利尔临床研究中心的Nabil Seidah等人发现了一种位于1号染色体的短臂上编码前蛋白转化酶的基因。同时,来自巴黎一家医院的研究团队发现,在家族性高胆固醇血症患者中,存在着一种位于1号染色体短臂上的突变,但是研究者们却无法确定相关的基因。 两个团队在检索资料时发现了对方的研究成果,于是着手合作,在2003年年底发表了家族性高胆固醇血症与1号染色体短臂上编码PCSK9基因突变之间的关系。

PCSK9主要在肝细胞表达,负责调控肝细胞表面LDL受体的数量。没有PCSK9的情况下,LDL-C颗粒(低密度脂蛋白胆固醇)与LDL受体结合后,转运入肝细胞,LDL-C颗粒进入溶酶体被降解,而LDL受体则返回肝细胞表面,周而复始地清除血浆中的“坏胆固醇”。而一旦PCSK9与LDL受体结合后,这个受体在参与LDL-C降解的循环中,就会连自己也被转运进溶酶体,从而被降解掉,“鞠躬尽瘁,死而后已”,所以LDL-C受体自然也就无法返回工作岗位了。长久以后,由于肝细胞表面的LDL受体减少,LDL-C也就堆砌在血浆中,造成了高胆固醇血症,进而导致心脑血管意外的发生。

治疗办法有两种,一种是使用针对PCSK9的单克隆抗体直接减少肝细胞表面的PCSK9含量,另一种则是使用特异的siRNA减少PCSK9的翻译。现在研究的最多的是第一种(原理见下图):



已经有了两种药物,Alirocumab和evolocumab,其中Alirocumab已于2015年被美国FDA批准进入临床,而evolocumab也于2015年在欧盟批准上市。在现在美国ACC的非他汀降脂管理共识中,PCSK9抑制剂也有了一席之地。目前尚无任何与PCSK9相关的药物在中国被批准上市,同时每年高达1万5千美元的治疗费用也是阻碍其推广的原因之一。

目前最值得期待的是关于此类药物的临床终点试验。于2013年1月份启动的FOURIER研究是第一项针对PCSK9抑制剂的临床终点试验。2017年3月17日,《新英格兰医学》期刊以题目《Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease》发表了最新的临床研究结果,论文对27564名过去一直接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化心血管疾病患者(LDL胆固醇水平达到1.8 mmol/L 甚至更高)进行随机双盲试验(以安慰剂为对照),病人被随机分为接受皮下注射evolocumab(每两周140mg或者每月420mg)或者相应的安慰剂两组,其主要有效终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建的时间。关键性次要终点是首次发生心血管死亡,心肌梗死或中风的时间。结果发现,作为 蛋白 PSCK9的抑制剂,在48周的时候,与安慰剂组相比,evolocumab单克隆抗体可以使低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的水平降低接近59%(从2.4 mmol/L 降到 0.78 mmol /L)。与安慰剂组相比,evolocumab处理显著降低了主要有效终点((9.8% vs 11.3%)和关键次要终点(5.9% vs 7.4%)的风险。不过单就心血管死亡、全因死亡而言,治疗收益不具有显著性。研究未发现增加新发糖尿病及认知功能障碍风险。这说明通过联合应用PCSK9抑制剂较单用他汀可以进一步降低心血管终点事件的发生率,这将会为此类药物的临床广泛应用奠定扎实的基础,这无疑进一步巩固了胆固醇假说,甚至有心血管医生认为可以把胆固醇理论升级为胆固醇定律。胆固醇理论认为,胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分,没有胆固醇就没有动脉粥样斑块,也就没有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD,包括冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病等)。只要将胆固醇降至足够低的水平,就可以显著降低ASCVD事件的发生率。因此,这一理论的核心观点就是强调降胆固醇是防治ASCVD的核心策略。



FOURIER研究再次证明了胆固醇越低越好,从目前的数据看,即使降低到0.78mmol/L仍然是安全的,此前担忧的神经认知事件虚惊一场,糖尿病发生率也没有增加。从2003年首次发现PCSK9到2015年上市,再到取得第一个心血管治疗阳性结果,PCSK9这个优质靶点的药物开发非常顺利,背后有良好的人体基因组学、基因突变流行病学和经过多数临床循证医学验证的LDL-C理论支撑。PCSK9也成为继胆固醇吸收抑制剂后第二个非他汀类联用他汀降低心血管风险的机理。仍有一点疑问的是,如果PCSK9与他汀类“头对头”不知道能否取得非常优效的结果,或者说没有他汀作为基础,降低LDL-C的心血管获益会不会削弱。



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