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112018-07

双特异性抗体类型及应用

双特异性抗体的出现是对单克隆抗体进行基因工程改造的一个重要突破,BsAb不仅在治疗剂(如免疫效应细胞,放射性核素)和靶标(如肿瘤细胞)之间提供有效的连接,而且能同时阻断两种不同的致癌介质。

双特异性抗体与肿瘤治疗

1. 免疫细胞衔接器

免疫细胞衔接器是一种特殊的双特异性抗体分子,通过同时靶向肿瘤和免疫细胞来达到召集免疫细胞清除肿瘤细胞的目的。目前已经批准上市的2个双特异性抗体产品都属于这个类别,Trion Pharma公司开发的catumaxomab能够靶向肿瘤表面抗原EpCAM和T细胞表面受体CD3,而Micromet 公司和Amgen公司开发的blinatumomab可以同时结合CD19和CD3。两者都是通过激活并召集杀伤性T 细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。

2. 免疫哨卡抑制剂

基于不同的免疫哨卡分子之间机制的互补性,研究者提出结合2 个免疫哨卡单克隆抗体进行组合治疗。一方面双特异性抗体通过1 个分子结合2个不同的抗原,有可能起到更好的协同效应。另一方面,双特异性抗体可以通过调节针对某一个靶点的亲和力,从而更好地靶向肿瘤组织。

3. 酪氨酸激酶受体和血管生成因子抑制剂

酪氨酸激酶受体ErbB家族蛋白是肿瘤治疗的重要靶点。抗EGFR和HER2单克隆抗体,如panitumumab和trastuzumab可以通过阻断酪氨酸激酶活性,促进膜蛋白受体内吞以及召集免疫细胞等作用机制抑制肿瘤生长。但是临床研究发现这2 个靶点的靶向治疗都有不同程度的耐药问题。

双特异性抗体类型

1. IgG形态的双特异性抗体(BsIgG)

BsIgG是最常规的将两个不同靶点的单价抗体组合而成的IgG形态的双特异性抗体。

2. 附加在IgG形态上的双特异性及多特异性抗体(Appended IgG

Appended IgG是在IgG的氨基端或羧基端通过短肽连接额外的抗原结合单元而形成的双特异性抗体(包括VL、VH、Fv或scFv等)。

3. 双特异性抗体片段(BsAb fragment)

此类抗体缺少抗体的部分或者全部的恒定区,许多BsAb fragment利用短肽将重链和轻链连接起来,以便其再一个宿主细胞中表达。

4. 双特异性抗体与蛋白融合

5. 通过化学键连接的双特异性抗体